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而天启元年贵州的奢安之乱，将水西安氏和明朝和谐的关系彻底打破。当时贵州彝汉矛盾日趋复杂化与尖锐化，中央政府所派出的流官不但渔肉百姓，苛收重赋，对当地的土司们也是苛责打骂，视为贱民，常常以改土归流这把刀子举在土司们的头上。

而长期以来的世袭的土司制度，流官们也加以干涉，凡世袭者必向流官上私纳黄金已为不成文之陋规。如天启初年，水西安位继承祖父职位，光是贵州分守兵备副使邵应祯一人就向安氏“索该酋金银常例，不下两、三千金”。而不纳金者，“承袭有积至二三十年不得职者”，与水西安氏世代为姻亲的永宁奢氏是为例，万历年间奢氏首领奢效忠死后，奢氏陷入了效忠亲弟奢崇明与效忠庶子奢崇周的土司位置争夺战，而永宁总兵郭成，马呈文竟然利用双方混战之机，出兵赶火打劫，将“奢世九世积财，搜掠一空”。而在奢崇明成为代永宁宣抚使后，当地流官却以“行堪未定”为由，拒绝承认，并多次向朝延议请将永宁地区“改土归流”。长期高压的政治，使奢崇明日益滋生叛意。

天启元年，明朝在后金战线上吃紧，要求水西永宁二土司征兵赴辽作战，这成了奢安之乱的导火线，奢崇明调集兵马两万至重庆，但一方面，明政府拒不发放军饷军粮，本应发放的四十万两饷银也只给了四万两，另一方面，重庆巡抚徐可求又指责奢崇明所调之兵大都老弱病残，毫无战斗力，要求遣回永宁重新征调。

奢崇明以此为机，扯起了反旗，率领二万徐可求所说的“老弱病残”永宁军攻占了重庆，杀巡抚徐可求及其它官员二十余人，并分兵攻占了合江、纳溪，遵义等重镇，后来还围攻成都达一百多天。之后，奢崇明建立大梁国，自号大梁王。

奢安两氏虽然也有利益冲突，但其世代联姻，整体利益是根本一致的，此时水西安氏首领安尧臣刚死，其子安位年幼，尧臣妻奢社辉摄事，水西大权掌握在奢社辉与安尧臣之弟贵州宣慰司同知安邦彦手中，奢社辉和安邦彦听到奢崇明起事的消息后，没有过多的犹豫，也举起了反旗。速度的占领了毕节、安顺、沾益等地。

在西南水西安氏的影响力量巨大的，此次战乱因为安氏的加入而升级，一时间西南地区土司纷纷响应。水东土司宋万化亦起事自称罗甸王，占据龙里。天启二年二月，安宋两氏为主的十万起义军包围了贵阳，将贵阳围了整整一年之久，城中军民男妇四十万，至是饿死几尽，仅余二百人。

天启三年，贵州巡抚王三善率兵解贵阳之围后，安邦彦率部回水西，与奢崇明的永宁军合流，与明军打起了持久战，期间，奢安军借助川黔边界有利地形，屡屡取胜，贵州巡抚王三善战死，有西南第一武将之称的总兵鲁钦战死。奢安之势在川黔两地渐成尾大不掉之势。

崇祯元年，明政府启用在成都保卫战中立下头功的朱燮元，总督云贵川广五省，朱燮元花了七年的时间，集五省之兵力，才于崇祯七年剿杀奢崇明、奢社辉、安邦彦于水西永宁，再后来年轻的安位投降，奢安之乱基本结束。

然而为了平息奢安之乱，明政府付出的代价是异常惨重的，奢安之乱历时十四年，几乎波及黔川全省，两地巡抚均死于战祸，省府贵阳成都均长期被困，更重要的是，十多年战事庞大的军费开支对于已疲于应付北方战事及各地农民起义的明帝国来说，无疑是雪上加霜。仅天启六年一年为例，一向极为重视北方战事的明政府不得不将辽东战事的支出由七百七十万两减少到六百八十万两，而平定西南奢安之乱的军费支出则由四百万两增加到五百万两。

朱宏三听刘祯在这说水西和奢安之乱的历史，不禁紧皱眉头。看来民族问题果然是难办，黔西南这地方山川密集，实在是打游击的好去处，不过朱宏三在离开广东的时候就已经打算永远的解决水西安氏，至于如何办他已经早有打算。

刘祯在这里足足讲了半个时辰，最后刘祯说道：“陛下，水西安氏已经盘踞在黔西南一千多年，树大根深，如果陛下想要铲除安氏可要从长计议！”

刘祯也不是傻子，皇帝一来就问自己水西问题，一定是准备收拾水西安氏。收拾那帮土司刘祯举双手欢迎，但是贵州刚经过奢安之乱，同时弘光元年云南的沙定洲叛乱也有波及贵州，各地彝人都不太稳当，这时收拾水西安氏实在不是个好时机。

朱宏三听刘祯很有想法，问道：“这么看来黎平府你对水西很有研究，你说说朕应该怎么办？”

刘祯听皇帝问他想法，腰板赶紧一挺，这大概是平台召对了，这可是皇帝对臣子的信任。

刘祯想了一下将自己的想法说出来：“陛下，现在满清犯疆，正是用人之际，不如对水西这些彝人多加拉拢，用他们去北方和满清战斗，这样我朝不就可以渔翁得利了吗？等到满清疲惫，陛下带领大军北伐，重还旧都，到时候全国安定，在集中全国的力量平定水西，这样不是事半功倍吗？”

朱宏三听完刘祯说的连连点头，这个刘祯还是有点想法的，他说的这套也正是后世满清对付水西安氏的策略。